AĞRI MEKANİZMALARI

Haz 20, 2019

Ağrı, olası bir doku hasarına karşı vücudumuzu uyarmak için sinyaller üreten sinir sisteminin hayati fonksiyonlarındandır.

  • Ağrı, gerçek ya da potansiyel doku hasarıyla ilişkili hoş olamayan duyusal ve duygusal deneyimdir.
  • “Var olan veya olası doku hasarına eşlik eden veya bu hasar ile tanımlanabilen, hoşa gitmeyen duyusal ve emosyonel deneyim”
  • “Ağrı bir korunma mekanizması” olarak tanımlanmaktadır.   

Nosisepsiyon

  • Bedenin bir bölgesinde bir doku hasarı olduğu zaman bunun özelleşmiş sinir uçları (nosiseptör) ile SSS’ne götürülmesi, algılanması ve buna karşı fizyolojik, biyokimyasal ve psikolojik önlemlerin harekete geçirilmesine nosisepsiyon denir.
  • Ağrı, nosisepsiyon içinde bir algılama olup kişiye ve koşullara göre değişen bir duygulanım şeklidir.
  • Tüm nosiseptör aracılı uyarılar ağrı oluşturur, ancak tüm ağrılar nosisepsiyondan kaynaklanmaz.

Nosiseptif Ağrı

  • Serbest sinir uçlarındaki ağrı reseptörlerinin uyarılmasıyla ortaya çıkar.
  • Ağrı ileten lifler ile omuriliğe oradan da talamusa iletilen ve serebral korteks tarafından ağrı olarak algılanan uyaranlar, nosiseptörlerce algılanır.
  • Somatik ve visseral olarak ikiye ayrılır.
  • Somatik ağrı somatik afferent liflerle visseral ağrı ise sempatik lifler ile taşınır.

Oluşabilecek ya da oluşmuş doku zedelenmesi ile ilgili rahatsızlık verici duyusal ve emosyonel bir deneyimdir. Diğer bir deyişle ağrı vücutta hemostasis’i korumaya yönelik çeşitli somatik, otonom ve duyusal yanıtlara yol açan bir koruma mekanizmasıdır. Ağrı diğer duyu çeşitlerinden farklı özellik gösterir. Örneğin; dokunma duyusu ile alınan periferal bir uyarıdır. Ağrı ise duyu, emosyonel, motor ve kültürel komponentleri içine alan çok boyutlu karmaşık bir olaydır.

Ağrı Mekanizmaları

  • Uyarıyı tanıyan reseptörler, üst merkezlere iletmek için gerekli yollar, bir santral mekanizma ve bir cevap mekanizması bulunur.
  • Periferden kortekse kadar uzanan ağrılı uyaranlar sinapslarla birbirlerine ileten 3 ana sensoriyel nöron grubunu oluşturur:
    • 1. primer duyusal nöron (1. nöron)
      2. spinal nöron (2. nöron)
      3. talamokortikal projeksiyon nöron grubu (3. nöron)
  • Primer duyusal nöronlar nosiseptif ve nosiseptif olmayan bilgiyi periferden medulla spinalise taşırlar.
  • Primer duyusal aferent liflerin periferik uçları (nosiseptör) deri, subkutan doku, periost eklem kapsülü, kas (çizgili kas ve düz kas), adventisya, plevra ve peritonda lokalizedir ve de myelinsiz sinir uçlarıdır.
  • Santral uçları medulla spinalis arka boynuzunda spinal nöronlarla sinaps yapar.
  • A-beta lifleri > myelinli kalın hızlı iletimli lifler. Normal olarak zararlı olmayan uyarıyı iletirler.
  • A delta lifleri > ince myelinli, orta kalınlıkta ve ileti hızındadır (20 m/s) hem zararlı hem de zararlı olmayan uyarıyı iletir. Mekanik uyarının yanında ısıya karşı da hassastır.
  • C lifleri > myelinsiz, ince, yavaş iletimli liflerdir. Zararlı uyarıyı iletirler, mekanik, ısı ve kimyasal uyarıya hassastır.
  • Reseptörlerin görevi, mekanik, termal ve kimyasal enerjiyi transduser olarak elektriksel sinyallere dönüştürmektir.

Ağrılı uyaranın üst merkeze iletilmesi

Transdüksiyon: Sinirlerin sensoriyal uçlarında uyarının, elektriksel aktiviteye dönüştürüldüğü aşamadır. Ağrı 4 aşamada algılanır;

Transmisyon: Nosiseptörler ile algılanan uyarıların, duyusal sinirler ile üst merkeze iletilmesidir.

Modulasyon: Ağrılı uyaran medulla spinaliste değişime uğramakta ve bu değişim üst merkezlere iletilmektedir.

Persepsiyon: Çıkan yollar ile üst merkeze ağrının iletilmesi ve algılanmasıdır.

Ağrının nörofizyolojisinde rol oynayan bölge ve sistemler başlıca 5 grupta incelenir:

1-Nosiseptörler ve çevresi

Ağrı duyusu deri veya deri altı dokulardaki serbest sinir uçlarıyla alınır. Bu reseptörler morfolojik olarak en az değişikliğe uğramış reseptörlerdir. Deri, kemik, kas, tendon, kan damarı, böbrek ve diğer iç organlarda yaygın olarak bulunurlar. Primer afferent nöronların hücre gövdeleri arka kök gangliyonu ile trigeminal gangliyonlarda bulunur.
A-delta liflerinin uçları genellikle uyarıldıkları tipe göre termal veya mekanik nosiseptörler adını alır ve 30 m/sn hızda ileti oluştururlar. Dolayısıyla bu nosiseptörlerin aktivasyonu keskin, iğneleyici ve iyi lokalize edilebilen bir ağrı oluşturur. C liflerinin uçları, polimodal nosiseptör adını alır ve şiddetli mekanik, kimyasal, sıcak ve soğuk uyaranlarla aktive olurlar. İmpulsları 0.5-2 m/sn gibi çok yavaş olarak iletirler. Dolayısıyla daha donuk, daha yaygın ağrı ve hiperestezi oluştururlar.

Sessiz nosiseptörler; normalde aktif değildirler, uyarılmaları yalnızca belirgin doku hasarı yapacak güçteki uyarılar ile mümkündür ve sadece kimyasal uyarılara hassastırlar.

I. Nosiseptörlerin doğrudan aktive edilmesi

a) Fiziksel olarak, mekanik nosiseptörler eksite edilir. Oluşan doku hasarı sırasında hücre zarı permeabilitesi, hücre bütünlüğü bozulması ve lokal hücre yıkımı sonucu proteolitik enzimlerin açığa çıkmasıyla hücre dışına çıkan maddelerin hızlı biyokimyasal reaksiyonları sonunda bradikinin meydana gelir. Bradikinin doğrudan nosiseptörü uyarır, damarlarda vazodilatasyon yapar ve hücre zarına etki edip prostaglandin oluşmasına yol açar. Prostaglandin tek başına ağrı oluşturmaz, nosiseptörleri diğer uyaranlara karşı hassaslaştırır, lokal hiperemi ve vasküler permeabilite artışına neden olur.

b) Trombosit kaynaklı serotonin de nosiseptörü doğrudan aktive eder. Vasküler orijinli ağrıların patogenezinde rol oynar. Hücre zarına etkisi ile de prostaglandin salgılanmasına yol açar. Proteolitik enzimler nosiseptörleri doğrudan aktive ederler.

c) Doku hasarı ile parçalanan hücrelerden intrasellüler potasyum (K+) iyonları da dışarı çıkar. Potasyum, doğrudan nosiseptör aktive edici özelliğe sahiptir.

d) Mast hücresinden salınan histamin nosiseptörü doğrudan aktive eder.

II. Nosiseptörlerin duyarlılığının artırılması

Doku travması sırasında doğrudan hücre membranına olan etki ile ayrıca serotonin ve bradikininin hücre membranındaki fosfolipidler üzerine etkisi ile prostaglandinler ve lökotrienler serbestleşir. Prostaglandin ve lökotrienlerin oluşmasında arasidonik aside siklooksijenaz enziminin etkisi ile siklik endoperoksitler ve takiben prostaglandinler, lipooksijenaz enziminin etkisi ile lökotrien oluşur. Sempatomimetik aminler, prostaglandinler ve lökotrienler; nosiseptörlerin duyarlığının artmasına neden olurlar .

III. Vazodilatasyon ve ekstravazasyon yaparak

Ödemin yayılmasına ve hiperaljeziye yol açılması prostaglandinler, nosiseptör duyarlığını artırmaları yanında lokal dolaşımda vazodilatasyonu artırarak daha fazla aljezik madde birikmesine yol açarlar. P maddesi mast hücrelerinden histamin serbestleşmesine de yol açar. Sonuçta nosiseptörlerin doğrudan veya dolaylı aktivasyonlarının yanında, bölgede ödem ve inflamasyon artarak kısır döngü oluşur. İlk uyarı devam etmezse, algojenik maddeler dokudaki deaktivasyon enzimleri ile yıkılır ve ağrı olayı biter (26).

2- Omurilik dorsal boynuz nöronal sistemi

Primer afferent nöronların santral uçları, ipsilateral olarak spinal korda arka kök yolu ile girer. Spinal korda girişte primer afferent nöronlar büyüklüklerine ve fonksiyonlarına bağlı olarak farklı yol izlerler. Bir çoğu aynı segmentte hemen dorsal boynuza girerken, bir kısmı ise Y-şeklinde kaudal (kısa) ve kranial (uzun) olarak iki dala ayrılarak, birkaç segment boyunca Lissauer’s trakt’ta yol aldıktan sonra dorsal boynuza girerler. A-delta lifleri 3-6 segment, C-lifleri sadece 2-3 segment kranial ve kaudal yol alıp dorsal boynuza girerler.

Primer nosiseptif nöronlar Rexed tarafından spinal korda tanımlanmış olan laminalarda sonlanırlar ve hücre gövdeleri bu laminalarda bulunan spinal nöronlar (projeksiyon nöronları) ile sinaps yaparlar. A-delta afferent nöronlar lamina I-II-V’ de ve non-nosiseptif A-delta nöronlar lamina III-IV’ de, C afferent nöronlar I-II’ de sonlanırlar. Lamina I’ de A-delta ve C liflerinin sinaps yaptığı nosiseptif spesifik projeksiyon nöronları, lamina V’ de tüm afferent nöronların direkt veya internöronlar aracılığı ile sinaps yaptığı “wide dynamic range” projeksiyon nöronları (WDR) bulunmaktadır.

Ağrı İletim Yolları

Arka boynuzdaki nöronlar 3 çeşittir.
a) Projeksiyon nöronları (santral geçiş hücreleri); oluşan sinyal ve impulsları anterolateral afferent sistemden üst merkezlere iletirler. Projeksiyon nöronlarını başlıca iki grupta incelemek olasıdır. Lamina I’ de yoğun olarak bulunan ve sadece A-delta ve C-lifleri ile uyarılan projeksiyon nöronları “nosiseptif spesifik” dir. Lamina I ve V’ de bulunan ikinci grup projeksiyon nöronları, hem nosiseptörlerden hem de düşük eşikli mekanoreseptörlerden lif uyarımı alan ‘wide dynamic range (WDR) nöronlarıdır.

b) Eksitatuar nöronlar; Nosiseptif impuls aynı zamanda spinal kord eksitatuar internöronlar ile ön boynuzdaki motor çekirdekleri ve preganglioner sempatik nöronları uyararak spinal refleks cevaba (sempatik refleks cevap motor refleks cevap) yol açar.

c) İnhibitör nöronlar; geniş çaplı liflerle eksite olduklarında projeksiyon nöronlarında inhibisyona neden olurlar. Genellikle C ve A-delta liflerinden gelen sinyallerle aktive olan bu ara nöronlar, ağrılı sinyalleri projeksiyon nöronuna geçirirler. Ağrılı uyarıları üst merkezlere geçirmede, dorsal boynuzda başlıca iki tip nörotransmitter rol almaktadır. Bunlar glutamat ve nöropeptidlerdir. Glutamat, A-delta terminal uçlarından salgınabilen, ayrıca motor nöronlarla sinaps yapan afferentlerden salgılanan eksitatör bir aminoasittir. Glutamat dorsal boynuz projeksiyon hücrelerinde çok kısa süreli veya çok uzun süreli depolarizasyon yaratabilir. Çok kısa eksitan etkisi, ‘Ligand-gated’ Na+/K+ iyonları’ nı açması ile; uzun süreli depolarizasyon etkisi ise N-Metil-D-Aspartik Asit (NMDA) reseptörünü kullanması sureti ile olur.

Nosiseptif enformasyonu taşıyan 2. grup nörotransmiter ise nöropeptitlerdir. Bunlar özellikle C lifleri eksitasyonu ile meydana gelir ve projeksiyon hücrelerinde çok yavaş ve çok uzun süreli depolarizasyona yol açarlar. Bu nöropeptitler arasında P maddesi, nörokinin-A, kolesistokinin, ve Calsitonin-Gene Releated Peptid (CGRP) sayılabilir. C liflerinin santral uçlarından birden fazla nöropeptid aynı anda salgılanabilir.

3- Çıkan nosiseptif yollar

Ağrı İletim Yolları
  1. Spino-talamik yol: Nosiseptif uyarı geldiğinde lamina I, V ve VII. nöronlarından köken alır, orta hattı geçer, anterolateral çıkıcı sistem içinde ilerler ve spinal kordun karşı tarafında, talamusun ventral posterolateral (VPL) çekirdeğinde (3. nöronda) sonlanır. Bu nükleus vücudun özel bölgeleri için bölümlere ayrılmıştır. Her bölge kendi primer duyusal korteksinin bölümüne projekte olur. Talamusdan çıkan uzantılar da kortekse giderek postsentral gyrusda sonlanır. Bu yol ağrının yer, şiddet ve zaman gibi özellikleri ile birlikte algılanmasını sağlar. Bu tanımlayıcı yolak, ağrının yeri hakkındaki bilgiyi bilinç düzeyine ulaştırır .
  2. Spino retiküler yol: Anterolateral çıkıcı sistem içinde ilerler ve çapraz yapmış dorsal boynuz aksonlarından oluşur. Bulbus ve ponstaki retiküler çekirdek gruplarına uzanır veya kollateraller verir. Spinal kordun iki tarafındaki sağ ve sol talamus intralaminar çekirdeklerine çıkar. Daha sonra nöronal bilgi singulat gyrusun ön parçası (emosyon), amigdala (hafıza ve emosyon), hipotalamus (emosyon ve emosyona vasküler yanıt) gibi birçok beyin bölgesine ulaşır. Acı yolağı olarak da isimlendirilir. Korteksi ve subkortikal yapıları (limbik sistem ve diensefalon) genel bir uyanıklık içinde tutmak ve zararlı uyarana karşı genel bir alarm hali yaratmakla görevlidir.
  3. Spino-mezensefalik yol: Dorsal boynuz lamina I ve V’ teki nosiseptif projeksiyon nöronları anterolateral sistem içinde yer alır ve spino-retiküler yola çok yakın olarak mezensefalik periaquaduktal gri cevhere dek yükselir. Bu beyin kökündeki parabrakial nükleusa giden yolakla aynı veya ilgili olabilir. Ön beyindeki parabrakial çekirdek, amigdala, hipotalamus ve diğer limbik sistem yapılarına projekte olur. Bu yolun periaquaduktaya bağlantı yapması nosisepsiyonda çok önemlidir. Çünkü burada analjezik etki sağlayan enkefalinerjik nöronlar vardır. Periaquaduktal gri cevher antinosiseptif mekanizmaların tetiklendiği en önemli bölgelerden biridir.
  4. Dorsal kolon yolu: Damarsal (visseral) nosisepsiyonu ve aynı zamanda somatik dokunma ve pozisyon duyusunu talamusa taşıdığı sanılmaktadır.
  5. Spino-hipotalamik yol: Retiküler formasyonda sinaps yapmayan, yeni tanımlanmış bir yoldur. Deri, dudak, genital organlar, gastrointestinal traktus, intrakranial kan damarı, dil ve korneadan emosyonel önem taşıyan bilgiyi direkt olarak hipotalamusa taşır.
Çıkan ağrı yolları, ARAS: Assendan retiküler aktive edici sistem

4- Talamokortikal projeksiyon ve korteks

Lateral talamusdan projekte olan nöronlar primer ve sekonder kortekste (S1 ve S2) (somatosensoryal korteks) sonlanırlar. Neospinotalamik yol nöronları ve sinaps yaptıkları S1 ve S2’de sonlanan III. nöron grubu beraberce lateral sistem olarak isimlendirilir. Bu sistem ağrının sensoryal-diskriminatif komponentinin (ağrının şiddeti, lokalizasyonu ve niteliği) oluşumunda pay sahibidir. Medial talamusdan projekte olan nöronlar ise limbik sisteme uğrayarak (emosyonel cevap) anterior singulat korteks ve prefrontal kortekste sonlanırlar. Paleospinotalamik yol nöronları ve sinaps yaptıkları anterior singulat kortekste ve prefrontal kortekste sonlanan III. grup nöronlar beraber medial sistem olarak isimlendirilir ve ağrının affektif-motivasyonel komponentinden sorumludur.
Serebrumda ağrı ile ilgili bölümler; I. ve II. duyusal alanlar, frontal lob, 9 ve 12. alanlar, posterolateral bölgelerle beyinin çeşitli bölümlerini birbirine bağlayan assosiyasyon lifleridir. Ağrı olayındaki karmaşık ilişkilerin kısmen kortikal mekanizmalarla ortaya çıktığı ve özellikle frontal lobun bu üst düzeydeki işlevlerde rol aldığı düşünülmektedir.
I. duysal alanın lezyonlarında, duyum tipinde bozulma ile beraber hipoaljezide ortaya çıkar. Posterior parietal ve frontal lob lezyonlarında ise, kişi ağrılı uyaranları algıladığı halde önemini kavrayamaz ve uygun bir davranış içine giremez. Buna “ağrı asembolisi” denir. Frontal lob ile talamus arasındaki ilişkinin kesilmesi durumlarında, kişilik değişiklikleri ile birlikte ağrıdan yakınma gibi affektif reaksiyonlar ortadan kalkar.

5- Antinosiseptif inici sistemler

İnen ağrı yolları ED: Endorfin, EK: Enkefalinerjik, NA: Noradrenalin, 5HT: 5 Hidroksitriptamin

Özellikle endojen opioid peptidlerin keşfi ile ağrılı uyaranlara karşı spinal ve supraspinal düzeyde enkefalinerjik ve monoaminerjik bir inhibisyon varlığı gösterilmiştir. Bunlar 3 gruba ayrılırlar (Şekil 2.5).

  1. Mezensefalik periaquaduktal gri cevherde yer alan enkefalinerjik nöronlardır. Bunlar serebral korteks ve hipotalamus ile bağlantı içindedirler. Muhtemelen hipotalamus kökenli nöronlar endorfin taşımaktadır. Mezonsefalonda, sylvius kanalının çevresine yerleşmiş nöronların oluşturduğu periaquaduktal gri cevherden başlayan yol, bulbustaki retiküler formasyona giderek nükleus rafe magnus ve nükleus retikülaris gigantosellularisteki serotoninerjik nöronlarla sinaps yaparlar. Böylece diensefalik endorfin ve mezonsefalik enkefalin nöronları bulbustaki serotonin nöronlarını uyarırlar. Buradan kalkan uyarılar da medulla spinalis arka boynuzu ve trigeminal sinirin sensoriyal çekirdeğine giderek presinaptik ve postsinaptik bağlantılarla inhibisyon oluşturur. Supraspinal inhibisyondan sorumludurlar.
  2. Retiküler formasyonun bazı çekirdeklerinden başlayıp, medulla spinalis arkaboynuzunda sonlanan noradrenerjik nitelikteki liflerdir. Bunların temel nörotransmitteri noradrenalindir. Bu yolların başlangıcındaki opioid reseptörlerin aktivasyonu ile supraspinal analjezi elde edilir.
  3. Antinosiseptif spinal segmental mekanizmada özellikle spinal yerleşimli enkefalinerjik nöronlar rol oynar. Dinorfin taşıyan nöronlar bu bölgede yoğundur.

AĞRININ İLETİMİ (özet)

Ağrı İletimi

Ağrı uyarısının iletiminden sorumlu iki ana yapı vardır. Bunlar;                 

  1. Periferal mekanizmalar
  2. Nosiseptörler
  3. Primer afferent nöronlar
  4. Merkezi mekanizmalar
  5. Medulla spinalis
  6. Supramedullar yapılar

1.Periferal Mekanizmalar

Nosiseptörler: ağrılı uyaranın iletiminden sorumlu duyu reseptörleri nosiseptörlerdir. En fazla serbest sinir uçlarında bulunurlar. Bunlar sinir sonlanmalarıdır ve vücuttaki her türlü dokuda bulunurlar.nosiseptörlerin eksitasyonu sıcak ve soğuğun şiddetine, kuvvetli mekanik deformasyona ve kimyasal maddelere bağlıdır. Bazı reseptörler sadece tek bir ağrılı uyarandan sorumludur ve spesifik nosiseptörler olarak tanımlanırlar. Birkaç ağrılı uyarandan sorumlu ise polymodel nosiseptör denir.

Vücuttaki pek çok diğer duyu reseptörlerinin tersine ağrı reseptörleri çok az adapte olur veya hiç adapte olmazlar. Buna karşılık, bilhassa kronik ağrıda ağrı liflerinin uyarılması ağrılı uyaran devam ettikçe giderek artar.

Primer Afferent Nöronlar: iki gruba ayrılabilirler. Kısa, keskin ağrı duyusunu taşıyanlar ince myelinli A lifleridir ve iletim hızları  4‑30m/sn’ dır. Uzun süreli, yanıcı tarzdaki ağrıyı ise myelinsiz C lifleri taşır.bunlarında iletim hızları 0,5‑2m/sn.dir. Ayrıca kalın myelinli A ve A lifleri yer almaktadır. İletim hızları oldukça yüksektir. Bu lifler doğrudan ağrının algılamasından sorumlu değillerdir. Asıl olarak dokunma ve proprioseptif duyuyu iletirler.ancak ağrılı uyaranın şiddetinin ve tipinin ayırımında ağrı transport sistemlerine katkıda bulunurlar. Bu kalın myelinli lifler ağrının ayırt edilmesi yanı sıra daha sonra bahsedeceğimiz gibi ağrının kapı kontrol mekanizmasıyla baskılanması sürecinde de rol almaktadırlar.

2.Merkezi Mekanizmalar

Akut ya da kronik ağrıya göre farklı liflerle taşınan ağrı uyaranları arka spinal kökler içerisinden medulla spinalise girerler . Ağrı arka boynuzda ki Lamina  II – IV ile ilgilidir;

Substantia =  Lamina I           ( A- delta lifleri )

Gelatinosa  =   Lamina II          ( C lifleri )

                         Lamina III -IV ( A beta lifleri )

                         Lamina V – VI ( Yansıyan ağrı ile ilgili  liflerin snaps yaptıkları alanlardır )

A delta ve C lifleri Lamina I- II’ de yani substantia gelatinozada Santral Transmisyon hücresinde ( T hücrelerinde ) snaps yaparlar. T hücreleri yeterince uyarıldığı zaman ağrının algılanması ve cevaplanmasından sorumlu aksiyon sistemi aktive olur. Bundan sonra ağrı sinyallerinin beyne iletilmesinde akut veya kronik ağrı durumuna göre iki farklı yol vardır. Bunlar ;

– Neospinotalamik yol

– Paleospinotalamik yol

Neospinotalamik Yol : Akut ağrı bu yolla üst merkezlere iletilir.Bu commisura alba anteriorda  çpraz yaparak beyne gider.Birkaç lifi beyin sapının retiküler bölgelerinde sonlanır ancak çoğu talamusa kadar giderek , bu bölgelerden çıkan sinyaller beynin diğer bazal bölgelerine ve somatik duyusal kortekse iletilir.

Paleospinotalamik Yol : Kronik ağrıyı ileten yoldur. Bu yol da commisura alba anteriorda çapraz yaptıktan sonra liflerin yalnızca onda biri ile dörtte biri talamusa gider. Geri kalan kısmı ise ;

  1. Medulla , pons ve mesencephelonun retiküler nucleuslarında
    1. Mesencephelonun tektal alanlarında
    2. Periakuaduktal gri bölgede sonlanır.

Kronik ağrının nörotrasmitteri ise Glutaminin yanı sıra P maddesidir . P maddesi geç serbestlenir ve etkisi dakikalarca devam eder.

Bir sonraki yazımızda AĞRININ SINIFLANDIRILMASI ve AĞRI TİPLERİ‘ni açıklamaya çalışacağız!

Bu yazı hakkında Yorum Yapın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir