YARA İYİLEŞMESİ FİZYOLOJİSİ

May 29, 2019

Yara, canlı dokunun anatomik ve fonksiyonel bütünlüğünün bozulmasıdır. Bu bozulma neticesinde başlayan; düzenli ve sıralı, hücresel ve biyokimyasal olayların sonucunda yeni doku oluşması ise yara iyileşmesi olarak tanımlanmaktadır (3). Yara iyileşmesi son derece karmaşık bir süreçtir ve birkaç aşamadan oluşan kompleks bir dinamik olaylar dizisidir (2).

Yara iyileşmesi; inflamasyon, granülasyon dokusu oluşumu, reepitelizasyon, matriks oluşumu ve yeniden modelleme gibi birbirini kapsayan aşamaları içeren karmaşık bir süreçtir (4). Yara iyileşme süreci, çeşitli büyüme faktörleri, sitokinler ve düşük molekül ağırlıklı bileşiklerin salınmasıyla hasardan hemen sonra başlar (1). Yara iyileşmesi lokal yara faktörleri, sistemik mediatörler, altta yatan yaralanma tipi, iç içe girmiş ve iyi organize edilmiş moleküler ve hücresel olaylar, inflamasyon, anjiogenezis, fibroplazi, yara epitelizasyonu ve matriksin yeniden şekillenmesine bağlı olarak değişkenlikler gösterir. Bu faktörler, fizyolojik veya akut yara iyileşmesinin meydana gelip gelmediğini veya anormal iyileşme sürecinin olup olmadığını belirlemek için bir araya gelir. Yara iyileşmesinde temel prensip yeterli doku perfüzyonunu ve oksijenasyonunu, etkilenen bölgenin anatomik ve fonksiyonel bütünlüğünü koruyacak şekilde uygun beslenme ve nem ortamını sağlamaktır (5). Yara iyileşme sürecinin normal şekilde devam etmesi için keratinositler, fibroblastlar, endotelyal hücreler, makrofajlar ve trombositler gibi çeşitli hücre tiplerinin koordineli çabaları gerekir (4).

Şekil 1: Yara iyileşme aşamaları ve değişik tip hücrelerin günlere göre şematik gösterimi

Yara iyileşmesi yaranın lokalizasyonuna bağlı olarak çok önemli farklılıklar gösterir (1). Deride ki yaralar cilt bütülüğünün bozulmasından kaynaklanmaktadır (1). Derinin epitel bütünlüğünde basit bir ayrışma veya daha derin bir yaralanma olabilir, derinin daha alt tabakalarına deri altı dokular, tendonlar, kaslar, damarlar, sinirler, parankimal organlar ve hatta kemik gibi yapılara uzanabilir (6). Tam kat deri defekti, dermis ve epidermisi kapsayan defektlerdir (3). Deri üzerinde skar oluşumu, yara iyileşmesi süresince, deri üzerinde ki makroskopik, fonksiyonel ve yapısal karışıklık olarak söylenebilir. Bu olay, derininin yapısında, renginde, kanlanmasında, innervasyonunda ve mekanik özelliklerinde değişikliklere yol açabilir (7). Yara iyileşme Evreleri Deri Bütünlüğü, bozulmuş yara iyileşmesi sürecinin dört ardışık fazda ilerlediği belirtilmektedir. Yara iyileşmesinin evreleri;

1) Hemostaz

2) İnflamasyon

3) Proliferasyon

4) Olgunlaşma ve yeniden yapılanma olarak gösterilebilir (2) ( Şekil 1).

1- Hemostaz Evresi

Yara iyileşmesi, dokunun bütünlüğü travmatik olarak bozulduğu anda başlar. Travma sonucu, derinin epidermal, dermal ve damarsal elemanlarının veya diğer daha derin dokularının, dokuda bir boşluk kalacak şekilde bütünlüğü bozulur (7). Yaralanmadan hemen sonra yara bölgesindeki kanamanın durdurulması amacıyla duruma ilk fizyolojik yanıt olan hemostaz başlamaktadır (8). Hemostaz etkisini çeşitli mekanizmalarla gösteririr. Bu mekanizmalar sırasıyla damar spazmı, trombosit tıkacı oluşumu, kanın koagülasyonu sonucu, kan pıhtısı oluşumu, fibröz dokunun pıhtı içine doğru büyümesiyle damardaki deliğin kalıcı olarak kapatılmasıdır. Kan damarı kesildikten veya yırtıldıktan hemen sonra, travmanın damar üzerine etkisi ile damar duvarı kasılır; bu kasılma hasarlanan damardan kan kaybının azalmasına neden olur. Kasılma, lokal miyojenik spazm, hasarlanan dokular ile trombositlerden kaynaklanan lokal hümoral faktörler ve sinirsel refleksler sonucu gelişir. Damar ne kadar çok zedelenirse spazmın derecesi o kadar büyük olur. Bu lokal damar spazmı dakikalar ve hatta saatlerce sürebilir ve bu süre içinde trombosit tıkacı oluşumu ve kan pıhtılaşması gelişir (9). Trombositler toplandıkça ve yapıştıkça, sitoplazmalarında alfa granülleri, yoğun cisimcikler ve lizozomların içeriğini serbest bırakırlar. Alfa granülleri, iyileşmenin erken ve geç safhalarında yer alan çeşitli immünomodülatör ve protein faktörleri içerir. Bu faktörler içerisinde yer alan Trombositlerce Salınan Büyüme Faktörü (PDGF), Değişiklik Yapan Beta Büyüme Faktörü TGF-β ve FGF’ler pıhtılaşma mekanizması için çok önemlidir (10). Fibrinojenden pıhtılaşma sırasında üretilen fibrin, trombosit tıkacına bağlanır ve geçici matriksi oluşturur (10,11). Pıhtılaşma mekanizmaları aktive olduktan sonra fibrin polimerazyonu meydana gelmesiyle, trombositlerle birlikte geçici bir tabaka oluşur. Hemostaz süresince gerçekleşen olaylar reaktif vazospazm sonrası pıhtı ve trombüs oluşumudur. Oluşan pıhtı ve trombüs, ayrıca daha fazla bakteriyel kontaminasyon ve sıvı kaybı meydana gelmesini engelleyen fiziksel bir bariyer olarak görev yapmaktadır (7).

2- İnflamasyon Evresi

İnflamasyon, 1794 yılında Hunter tarafından ilk kez tanımlanan eritem, ödem, ısı ve ağrı ile karakterize edilmiş yara iyileşmesinin bir evresidir (10). Vazokonstrüksiyon, trombosit toplanması ve pıhtılaşma mekanizmalarının aktivasyonu ile hemostaz sağlanırken, yaranın olduğu bölgeye birçok madde salınır ve bu salınım sonucu sekonder vazodilatasyon, kapiller permeabilite artışı, lökositlerin bölgeye göçü ve aktivasyonu meydana gelir (7). Enflamasyonun başlıca görevlerinden biri, yaralı bölgeye enflamatuar hücreleri getirmektir (56) (Şekil 2). Nötrofiller, yara bölgesine ilk olarak gelen ve akut enflamasyonu başlatan lökositlerdir. Yara bölgesinde mikroorganizma varlığında yaralanmayı takiben ilk birkaç dakikada, enfeksiyon yoksa birkaç saat ila 6 saat içinde yara bölgesine göç etmektedir. Yaralanmadan sonra, 24-48 saat aralığında sayıları en üst seviyeye ulaşmaktadır. Nötrofillerin sayıları 3. günden sonra azalmaya başlamaktadır (4). Nötrofiller, elastaz, kollajenaz vb. proteazları salgılayarak, hasarlı ve denatüre olmuş ekstraselüler matriks elemanlarını ortadan kaldırmakta ve ölü dokuların uzaklaştırılmasını sağlamaktadır. Yara iyileşmesinin bu evresinde, lökositlerin yara 18 içine migrasyonu ile karakterizedir. 24 saat içinde polimorfonükleer lökositler yara bölgesine hakim olurlar (12). Yaralanmış bölgeye lökosit göçü kompleman faktörler, elastin yıkım ürünleri ile TGF-β, tümör nekroz faktör-α (TNF-α), interlökin-1 (IL-1), PDGF, lökotrien B4 ve faktör IV içeren immünomodülatör faktörler tarafından uyarılır. Lökositler yara bölgesindeki kılcal damarların üstünü kaplayan endotel hücrelere yapışırlar. Bu hücreler bakterileri yok eder, ölmekte olan hücrelerdeki kalıntıları ortadan kaldırır ve hasar görmüş matriksi onarır, böylece onarım işlemleri devam eder (10)

Şekil 2: İnflamasyon evresinde yaralanmadan 3 gün sonra cilt yarası. Şekilde görüldüğü gibi yaraya göçü sağlayabilmek için gerekli hücreler ve büyüme faktörleri belirtilmiştir.

Yara iyileşmesi süresince monositler nötrofilleri izler ve yaralanmadan 48–72 saat sonra yarada gözlenir (14). Ardından yara bölgesinde makrofaj hakimiyeti başlar. Makrofajlar yara iyileşmesinde kritik bir role sahiptir. Makrofajların miktarı, 48-96 saat aralığında artmakta ve 5. günde yara bölgesindeki baskın enflamatuvar hücre haline gelmektedir. Makrofajlar enflamasyon evresinde fagositoz ve antimikrobiyal savunma gibi önemli roller üstlenmiştir. Makrofaj aktivasyonu yara iyileşmesinde özellikle matriks sentezi, anjiogenez ve fagositik akviteler temel görevleri arasında bulunmaktadır (Şekil 3). Trombositlerden salınan faktörler makrofaj aktivasyonunun ilk ve güçlü uyarıcısıdır. Makrofajların aktivasyonu, anjiyogenez ve fibroplaziye aracılık eden sitokinlerin salınmasına yol açar. Yara makrofajlarının aktivasyonu ayrıca antimikrobiyal özellikler de dahil olmak üzere birçok fonksiyona sahip olan nitrik oksit sentezi ile sonuçlanır. Aktive edilmiş makrofajlar, sitokinler aracılığıyla lenfositler gibi diğer hücreleri aktive edebilir. Bu lenfositler sırasıyla interferonlar (IFN) ve interlökinler (IL) gibi lenfokinleri serbest bırakırlar (61). Lenfositler yaraya en son giren hücrelerdir ve yaralanmanın 5. ve 7. günlerinde yarada gözlenir. İyileşmede ki rolü tam olarak bilinmemektedir (16).

Şekil 3: Yara iyileşmesinde makrofajların rolü

3- Proliferasyon Evresi

Proliferasyon evresi enflamasyon evresini takiben yaralanmadan sonraki yaklaşık 3- 5. günlerde yaradaki nekrotik doku ve kan pıhtısı kaybolduktan sonra başlamaktadır. Yara iyileşmesinin en önemli göstergesi granülasyon dokusunun oluşumudur ve yaklaşık 3. ve 6. günler arasında başlar (17). Bu evrede hücresel aktive olayları daha fazla önem taşımaktadır (18). Fibroblastlar ve endotelyal hücreler, yara bölgesindeki geçici matrikse ulaşınca, proliferasyon başlar ve hücre sayısında artış meydana gelir. (7). Bu hücreler proliferasyon evresi sırasında çoğalan önemli hücrelerdir. Fibroblastlar çevre dokulardan yara bölgesine doğru göç ederler. Endotelyal hücreler ise yaraya yakın olarak bulunan sağlam venüllerden çoğalır ve anjiyogenez süreci ile yeni kılcal damarlar oluştururlar. Fibroblastlar ve endotelyal hücrelerin proliferasyonundan sorumlu olan büyüme faktörleri ve sitokinler esas olarak trombositler ve aktif makrofajlardan türetilir (15). Fibroblastların yara bölgesine ulaşmasıyla, yaralanma sonrası 2. ve 3. günde kollajen sentezi ve birikimi başlar ve 14. güne kadar devam eder. Yara bölgesinde toplanan kollajen miktarı, normal yaralanmamış deriye göre çok daha fazladır. Yara bölgesinde üretilen kollajen miktarının hızla azalmasına rağmen, hayvan modellerinde yapılan çalışmalar yaralanma sonrası 10. haftada bile normal deriye göre daha fazla kollajen içerdiğini göstermiştir (7). Reepitelizasyon, kutanöz hasarın ardından sağlam bir epidermisin restorasyonu işlemidir. Reepitilizasyon doku yaralanmalarından 24 ila 48 saat sonra başlar. Yaralanmadan sonraki ilk 24 saat boyunca, yara kenarında bulunan bazal hücreler uzar ve yaralanmış yara yüzeyine doğru göç etmeye başlar. Bu hücreler yaralı bölgeye göç ederler. Hücresel göçün başlatılmasından yaklaşık 24 saat sonra, yara kenarındaki ve uzantılardaki bazal hücreler, çoğalmaya başlayarak, iyileştirici olarak katkıda bulunur. Epitelyal hücrelerin göçü, farklı yönlerden göç eden diğer epitelyal hücrelerle birleşene kadar kadar devam eder. Bu hücre göçleri çeşitli sitokinlerin kontrolü altında yapılır. Anjiyogenez, yaraya bitişik önceden var olan damarların filizlenmesiyle yeni damar oluşmasını ifade eder (18). Bu süreçte yara bölgesinde kan damarlarının sayısında geçici bir artışa yol açar (19) (Şekil 4). Anjiyogenez süreci yaralanmanın 2. gününden itibaren aktif hale gelir. Anjiyogeneze katkıda bulunan yara ortamındaki faktörler arasında yüksek laktat seviyeleri, pH seviyesi ve özellikle azalmış oksijen düzeyi yer alır. Çoğalan hücrelerin, hücre döngüsünün dinlenme fazlarında hücrelere göre üç ile beş kat daha hızlı oksijen tükettiği bilinmektedir (10). Yaradaki düşük oksijen basıncı, laktik asit ile trombosit ve makrofajların salgıladıkları TGF-α, TGF-β ve TNF gibi anjiyogenik faktörleri stimüle eder. Filizlenen kan damarları granulasyon dokusunun yapısına katılarak, dokuların oksijenlenmesini ve beslenmesini sağlamaktadır. Anjiogenezis süresince endotelyal hücreler, biyolojik maddeler ve sitokin üretirler; keratinositler ve fibroblastlar ise Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) üretimine katkı sağlayarak damarlaşma ile yara iyileşmesini düzenlemektedir. Kan damarlarının oluşumu sitokinlere ve ekstraselüler matriks komponentlerinin arasındaki ilişkiye bağlıdır. Doku yaralanma bölgesindeki kıl kökleri keratinositler için depo görevi görmektedir. Keratinositlerin sayısı artıkça yara bölgesine doğru göç ederler ve yara bölgesinde köprüler kurulmasında rol alırlar. Keratinositlerin çoğalmasıyla yara kenarları arasında ki bağlantılar sağlamlaşır ve proliferasyon evresinin sonuna yaklaşılır.

Şekil4: Yaralanmadan 5 gün sonra deri yarasının görüntüsü

4- Olgunlaşma ve Yeniden Yapılanma

Olgunlaşma ve yeniden yapılanma evresinin en önemli özelliği, yarada kollajenin birikmesidir (15). Yara iyileşmesinin ilk günlerinde epitelyum hücreleri, fibroblastlar ve endotel hücreleri arasındaki kohezyon kuvveti yara gerim kuvvetine katkıda bulunan en önemli faktördür. Fibronektin; fibroblast hücrelerinin ekstraselüler matrikse yapışmalarını sağlamakta, fibroblast hücrelerinin sentezini artırmakta ve diyabetli hastalarda yara iyileşmesi üzerine önemli bir rol oynamaktadır. Yara iyileşmesinin bu evresinin özelliklerinden biri de ekstrasellüler matriks kompozisyonunun değişmesidir (10). Bu evre, matriksin birikmesinden ve zaman içindeki sırasıyla meydana gelen olaylar dizisinden oluşur. Bu evre, yara iyileşmesinin en önemli aşamasıdır çünkü yara izi gücünü matriks birikiminin oranı, kalitesi ve toplam miktarı belirler (15). Bu evrenin diğer önemli olaylarından biride kollajen matriksinde meydana gelen değişimlerin yara izi dokusunu etkilemesidir. Bu değişimler kolajenlerden olan Tip I ve Tip III oranını da değiştirmektedir. Matriks Metalloproteinazlar (MMP), bu evre sırasında aktif olarak ortaya çıkan kollajen moleküllerinin parçalanması ile yakından ilişkilidir. MMP’ler, hücre dışı matriksleri parçalayan en az 25 enzimden oluşan bir aileyi temsil etmektedir. Çeşitli hücre tipleri tarafından üretilir ve farklı hücreler genellikle farklı enzimleri sentezler. Dokular içindeki MMP aktivitesi, metalloproteinazların (TIMP’ler) doku inhibitörleri tarafından modüle edilir. Olgunlaşma ve yeniden yapılanma evresinde granülasyon dokusundaki tip III kollajen yerini skar dokusundaki tip I kollajene bırakır. Yara iyileşmesi sonlanırken MMP’ler tarafından kollajen III yıkılıp yerini kollajen I almaktadır (10). Kollajen sentezinin azalması Ɣ-interferon, TNF-α ve kollajen matriksin kendisi aracılığı ile olmaktadır (20). Dermis %80-90 kollajen-I, %10-20 kollajen-III ‘ten oluşur. Granülasyon dokusunda tip III kollajen %30 civarındadır. Olgunlaşmış yara izinde ise tip 3 kollajen oranı %10’un altındadır. Sürekli devam eden kollajen sentezi yaralanmadan 4-5 hafta sonra arttığı görülmektedir, çünkü fibroblastlar temel kollajen sentezleyen hücrelerdir (10). Bu evre de kollajenin fibroblast hücreler tarafından sentezinden sonra, skar dokusunun olgunlaşması sırasında aylar, hatta yıllar boyunca süren dinamik bir süreçtir (7).

KAYNAK

1- Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiological reviews. 2003;83(3):835-70.

2- Hormozi M, Assaei R, Boroujeni MB. The effect of aloe vera on the expression of wound healing factors (TGFβ1 and bFGF) in mouse embryonic fibroblast cell: In vitro study. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2017;88:610-6.

3- Ahmet Ü, Aydın H, Tüzün İS, Karşıdağ T. Deri iyileşmesinin mekanik olarak incelemesi. Mühendislik Bilimleri ve Tasarım Dergisi. 2014;2(3):141-5.

4- Barrientos S, Stojadinovic O, Golinko MS, Brem H, Tomic‐Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing. Wound repair and regeneration. 2008;16(5):585-601.

5- Prisăcaru AI, Andriţoiu C, Andriescu C, Hăvârneanu E, Popa M, Motoc A. Evaluation of the wound-healing effect of a novel Hypericum perforatum ointment in skin injury. Rom J Morphol Embryol. 2013;54(4):1053-9.

6- Velnar T, Bailey T, Smrkolj V. The wound healing process: an overview of the cellular and molecular mechanisms. Journal of International Medical Research. 2009;37(5):1528-42.

7- Gence H. Fötal Yara İyileşmesi. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası. 2008;61(03):171-9.

8- Clark RA. Cutaneous tissue repair: basic biologic considerations. I. Journal of the American Academy of Dermatology. 1985;13(5):701-25.

9- Arthur C. Guyton MD, John E. Hall,. Tıbbi Fizyoloji. In: Prof. Dr. Hayrünnisa Çavuşoglu P, editor. onbirinci basım. Elsevier 2006. p. 457-8.

10- Monaco JL, Lawrence WT. Acute wound healing: an overview. Clinics in plastic surgery. 2003;30(1):1-12.

11- Dubay DA, Franz MG. Acute wound healing: the biology of acute wound failure. Surgical Clinics. 2003;83(3):463-81.

12- Uzun E. Diyabetik Ratlarda Topikal Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (Vegf) Uygulamasının Yara DokusundakiOksidatif Olaylar Üzerine Etkisinin Araştırılması. Ulusal Tez Merkezi: Gazi Üniversitesi 2013.

13- Saunders W. Sabiston textbook of surgery: the biological basis of modern surgical practice. 2008.

14- Kim M-H, Liu W, Borjesson DL, Curry F-RE, Miller LS, Cheung AL. Dynamics of neutrophil infiltration during cutaneous wound healing and infection using fluorescence imaging. Journal of Investigative Dermatology. 2008;128(7):1812- 20.

15- Witte MB, Barbul A. General principles of wound healing. Surgical Clinics of North America. 1997;77(3):509-28.

16- Thorne CH. Grabb and Smith’s plastic surgery: Lippincott Williams & Wilkins; 2013.

17- Karasu A, Bakır B. Yara ve yara iyileşmesi. 2008. Veteriner Cerrahi Dergisi.14(1):36-43. 95

18- Li J, Chen J, Kirsner R. Pathophysiology of acute wound healing. Clinics in dermatology. 2007;25(1):9-18.

19- Johnson KE, Wilgus TA. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis in the regulation of cutaneous wound repair. Advances in wound care. 2014;3(10):647-61.

20- Granstein R, Murphy G, Margolis R, Byrne M, Amento E. Gamma-interferon inhibits collagen synthesis in vivo in the mouse. The Journal of clinical investigation. 1987;79(4):1254-8.

Bu yazı hakkında Yorum Yapın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir